Dosis de primaquina y riesgo de hemólisis en pacientes con malaria por Plasmodium vivax no complicada: revisión sistemática y metaanálisis de datos de pacientes individuales

22 Sep 2023
Rajasekhar M, Simpson JA, Ley B, Edler P, Chu CS, Abreha T, Awab GR, Baird JK, Bancone G, Barber BE, Grigg MJ, Hwang J, Karunajeewa H, Lacerda MVG, Ladeia-Andrade S, Llanos-Cuentas A, Pukrittayakamee S, Rijal KR, Saravu K, Sutanto I, Taylor WRJ, Thriemer K, Watson JA, Guerin PJ, White NJ, Price RN, Commons RJ

Antecedentes
La cura radical con primaquina se utiliza para tratar los parásitos en estadio hepático latente y prevenir la recaída de la malaria por Plasmodium vivax, pero está limitada por la posibilidad de hemólisis. Se realizó una revisión sistemática y un metanálisis de datos de pacientes individuales para investigar la seguridad hematológica de diferentes regímenes de primaquina para la cura radical de P. vivax.

Métodos
Para esta revisión sistemática y metanálisis de datos de pacientes individuales, se realizaron búsquedas en MEDLINE, Web of Science, Embase y Cochrane Central de estudios clínicos prospectivos de P. vivax no complicado de países endémicos publicados entre el 1 de enero de 2000 y el 8 de junio de 2023. Se incluyeron estudios que tenían un seguimiento activo de al menos 28 días; que incluían un grupo de tratamiento con primaquina diaria administrada durante varios días, en los que la primaquina se inició dentro de los 3 días del tratamiento esquizontocida y se administró sola o en coadministración con cloroquina o uno de los cuatro tratamientos combinados basados en artemisinina (es decir, arteméter-lumefantrina, artesunato-mefloquina, artesunato-amodiaquina o dihidroartemisinina-piperaquina), y si registraron concentraciones de hemoglobina o hematocrito en el día 0.  Se excluyeron los estudios si eran sobre prevención, profilaxis o pacientes con malaria grave, o si los datos se extrajeron retrospectivamente de historias clínicas fuera de un ensayo planificado. Para el metanálisis, se estableció contacto con los investigadores de los ensayos elegibles para solicitar los datos de los pacientes individuales y luego se agruparon los datos que estuvieron disponibles hasta el 23 de agosto de 2021. El resultado principal fue la reducción de la hemoglobina en más de un 25% hasta una concentración inferior a 7 g/dl en el día 14. Los cambios en la concentración de hemoglobina entre el día 0 y los días 2-3 y entre el día 0 y los días 5-7 se evaluaron mediante regresión lineal de efectos mixtos para los pacientes con actividad de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) de (1) 30% o más y (2) entre 30% y menos de 70%. El estudio se registró en PROSPERO, CRD42019154470 y CRD42022303680.

Hallazgos
De 226 estudios identificados, se incluyeron en el análisis 18 estudios con datos a nivel de paciente de 5462 pacientes de 15 países. Se produjo una reducción de la hemoglobina de más del 25% a una concentración inferior a 7 g/dL en uno (0-1%) de 1208 pacientes tratados sin primaquina, en ninguno de 893 pacientes tratados con una dosis diaria baja de primaquina (<0.375 mg/kg al día), cinco (0.3%) de 1464 pacientes tratados con una dosis diaria intermedia (0.375 mg/kg por día a <0.75 mg/kg por día), y seis (0-5%) de 1269 pacientes tratados con una dosis diaria alta (≥0.75 mg/kg por día). Los cambios medios estimados de hemoglobina ajustados por covariables en los días 2-3 fueron de -0-6 g/dl (IC del 95%: -0.7 a -0.5), -0.7 g/dl (-0.8 a -0.5), -0.6 g/dl (-0.7 a -0.4) y -0.5 g/dl (-0.7 a -0.4), respectivamente. En 51 pacientes con una actividad de G6PD entre el 30% y menos del 70%, la concentración media ajustada de hemoglobina en los días 2-3 disminuyó a medida que disminuía la actividad de G6PD; dos pacientes de este grupo que fueron tratados con una dosis diaria alta de primaquina tuvieron una reducción de más del 25% hasta una concentración inferior a 7 g/dL. 17 de los 18 estudios incluidos tenían un riesgo de sesgo bajo o incierto. 

Interpretación
El tratamiento de pacientes con una actividad de G6PD del 30% o superior con regímenes de primaquina de 0.25-0.5 mg/kg al día y de pacientes con una actividad de G6PD del 70% o superior con regímenes de 0.25-1 mg/kg al día se asoció a riesgos de hemólisis similares a los de los pacientes tratados sin primaquina, lo que respalda el uso seguro de la cura radical con primaquina a estas dosis.

Financiación
Consejo Nacional Australiano de Salud e Investigación Médica, Fundación Bill y Melinda Gates y Medicines for Malaria Venture.